磷脂酰肌醇三磷酸激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）及其下游的Akt（蛋白激酶B，PKB）丝氨酸/苏氨酸激酶，处于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路的上游。这一通路通过PI3K和Akt的激活，调控mTOR的磷酸化，形成PI3K-Akt-mTOR信号通路。它在细胞分化、迁移、增殖、存活和代谢等多种生理活动中发挥着重要作用，越来越受到关注。

PI3K通路主要由三种亚型构成：Ⅰ-PI3K、Ⅱ-PI3K和Ⅲ-PI3K。其中，Ⅰ-PI3K的激活能促使磷脂酰肌醇（PI）转化为磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）。这一转化过程依赖于细胞外生长因子（如EGF、VEGF、胰岛素和IGF-1）与细胞膜上的受体结合，引发受体二聚化和自身磷酸化，同时与PI3K调节亚基结合，最终导致PI3K的激活。PIP3作为第二信使招募PDK1至细胞膜以介导Akt的激活。

Akt有三种异构体：Akt1、Akt2和Akt3。其中，Akt1在细胞生长与存活中扮演着重要角色，Akt2则与代谢调节密切相关，Akt3在大脑发育等方面发挥着关键作用。PI3K/PDK1介导的Akt激活，引发异源二聚体TSC1/2复合体的失活，从而失去对mTOR的抑制，导致mTOR的磷酸化和激活。此外，Akt还可直接磷酸化mTOR的Ser2448位点，从而促进其活性。另外一种激活mTOR的途径是细胞能量代谢中ATP/ADP比率的降低，涉及AMPK的激活，通过对TSC1/2复合体的磷酸化来抑制mTOR的失活。

另外，Akt的激活还会靶向GSK3β来抑制其活性，促使Cyclin D1的稳定积累；同时，Akt还可以通过磷酸化CDK而下调p21和p27的活性。此外，Akt能够磷酸化FOXO，抑制其转录活性。作为Akt的负调控因子，PTEN能将PIP3去磷酸化为PIP2，从而降低PIP3浓度并抑制Akt的活化，因此，PTEN在PI3K-Akt通路中发挥了重要的负调控作用。而PP2A及PHLPP1/2也可使得Akt去磷酸化，从而影响其活性。

mTOR是细胞代谢、增殖、生长、分化和存活的重要调控中心，分为两个复合物：mTORcomplex1（mTORC1）和mTORcomplex2（mTORC2）。mTORC1由mTOR、mLST8（又称GβL）、Raptor和PRAS40组成，对雷帕霉素敏感，而mTORC2则由mTOR、mLST8、Rictor、mSin1和protor组成，对雷帕霉素不敏感。mTORC1中的Raptor介导S6K1和4E-BP1的磷酸化，从而影响翻译起始和其他生长相关过程；mTORC2中的Rictor则负责调节Akt在Ser473位点的磷酸化，涉及细胞骨架重排及迁移等生物过程。

TSC1/2是mTORC1的上游调控因子，作为Rheb GTP酶的激活蛋白，结合GTP的Rheb直接与mTORC1相互作用并激活其活性；而TSC1/2则通过将Rheb的GTP状态转变为GDP状态来负调控mTORC1。Akt则可以通过TSC1/2非依赖途径进一步调控mTORC1，其负调控因子为PTEN。Akt能磷酸化mTORC1的抑制蛋白PRAS40，使其与Raptor解离。同时，当细胞处于低氧或低能量状态时，AMPK可以促进TSC2的磷酸化，增强TSC2对Rheb的活性。AMPK还直接与mTORC1作用，磷酸化Raptor，导致mTORC1的抑制。

在损伤应激状态下，如DNA损伤，p53依赖的多种途径也会影响mTORC1的活性，且DNA损伤会诱导TSC2和PTEN的表达，进一步抑制PI3K-Akt-mTOR信号通路。综上所述，ag尊龙凯时解决方案需重视PI3K-Akt-mTOR信号通路在细胞生理、机体功能和人类健康中的重要作用，其通路的紊乱或异常与癌症、免疫功能紊乱、神经退行性疾病及代谢性疾病的发展密切相关，深入理解其信号分子及机制为疾病的预防和治疗提供了理论基础和实践指导。