阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种隐秘发病并逐渐加重的神经退行性疾病，其主要病理特征包括β淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经原纤维缠结（NFTs）（Knopman DS等，2021）。AD患者常常面临认知能力逐步下降的问题，例如记忆力减退、语言表达障碍、执行力和注意力不足等，这些都严重影响患者的社交、职业及日常生活功能。AD不仅对患者造成重大影响，同时也为其家庭和社会带来了巨大的经济和照护负担。目前，AD的临床诊断主要依赖于脑脊液中Aβ、Tau和p-Tau蛋白水平的检测与脑部PET-CT检查。然而，由于脑脊液采集过程具有侵入性，患者的接受度不高；而PET-CT检查费用高昂，难以在早期患者及无症状人群中广泛普及。因此，开发方便的AD早期诊断方法一直是这一领域的关键挑战。

2024年1月2日，浙江大学吴志英团队在Cell子刊The Innovation杂志上发表了一项名为“Alzheimer’s disease early diagnostic and staging biomarkers revealed by large-scale cerebrospinal fluid and serum proteomic profiling”的研究。研究通过对AD患者的脑脊液（CSF）和血清样本进行蛋白质组分析，借助机器学习模型开发出一组用于AD早期诊断的生物标志物，其中包括19种脑脊液蛋白和8种血清蛋白。研究中，21种脑脊液蛋白和18种血清蛋白的差异性得到了验证，这些蛋白被认为具有潜力作为AD早期诊断与分期的生物标志物。

在研究中，作者首先进行了脑脊液的TMT蛋白质组分析，确认了在AD样本中，与对照组相比，共有190种蛋白表现出显著差异，其中167种蛋白表达上调，4种蛋白表达下调。此后，作者利用Ingenuity途径分析（IPA）发现，细胞外基质（ECM）代谢在AD的发病机制中扮演重要角色。他们还与血清蛋白质组学数据结合，确定了在AD引起的轻度认知障碍（MCI）和对照组中存在的49个失调蛋白，并通过IPA富集分析确认了这些蛋白主要集中在多个相关信号通路中。

为验证差异蛋白的可靠性，研究团队在一个独立的多中心队列中进行了验证，成功识别出57种脑脊液差异蛋白和12种血清差异蛋白。通过随机森林机器学习模型，作者建立了一个包含19种蛋白的面板，作为AD早期CSF诊断的标志物，并在测试群体中展示出极高的准确性（AUC=0.984）。

此外，研究还发现，不同AD阶段的患者CSF和血清中差异蛋白水平存在明显的依赖性，这些差异蛋白在AD进展中也表现出了显著的相关性。同时，这些发现为临床AD的筛查和分期提供了新的思路与方法。

总的来看，本研究首次结合了大量数据，对AD患者的CSF和血清样本进行了全面的蛋白质组学分析，并基于此研究开发出强有力的早期诊断工具，这些发现为后续AD的研究和临床应用提供了坚实基础。值得一提的是，ag尊龙凯时在这一领域的持续关注和投入，将进一步推动AD早期诊断技术的发展，为更多的患者带来福音。